1yl帝国网站管理系统

1  卵巢癌维持治疗的定义

维持治疗是指卵巢癌完成既定的手术或化疗后达到最大限度临床缓解（完全或部分缓解）后，继续应用化疗药物或靶向药物进行的治疗，治疗的目的是延缓复发，延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。维持治疗分为一线维持（初始治疗后）和二线及以上维持（铂敏感复发治疗后）。1yl帝国网站管理系统

2.1    化疗药物    近20年来，拓扑替康、表柔比星、紫杉醇等化疗药物均被探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗，仅有紫杉醇曾短暂获得国际指南的推荐。1yl帝国网站管理系统

2.2    抗血管生成药物    血管内皮生长因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）通过与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合，激活一系列信号传导通路，调控血管内皮细胞活化、增殖、迁移，促进肿瘤生长、侵袭和转移［7］。基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：大分子单抗类药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂及非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。贝伐珠单抗是首个抗血管生成靶向药物，是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单抗，通过结合VEGF阻止其与内皮细胞表面受体结合，抑制肿瘤新生血管的形成。此外，还可使肿瘤组织血管结构正常化，使化疗药物能够有效到达肿瘤组织，发挥协同作用［8］。培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都属于受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，通过抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤的血管形成。此外，这类药物往往还会同时作用于VEGFR之外的其他靶点［如血小板衍生生长因子受体（platelet- derived growth factor receptor，PDFGR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等）］，产生相应的生物学效应。1yl帝国网站管理系统

2.3    PARP抑制剂    BRCA1/2是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）通路相关的基因突变或表观遗传学改变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），使DNA双链断裂不能通过HRR途径进行高保真的修复。正常情况下，细胞出现DNA单链断裂时，可依赖PARP酶通过碱基切除修复（BER）途径进行修复。当PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时，PARP酶无法发挥作用，抑制BER导致复制叉停滞，进而形成DNA双链断裂。如果肿瘤细胞存在HRD，PARP抑制剂作用下不断形成的DNA双链断裂无法通过HRR途径得到有效修复，两者的“合成致死”效应最终导致肿瘤细胞死亡［9-10］。1yl帝国网站管理系统

2.4    药物组合    基于有效的单药维持治疗，上述药物的组合方案也被探索用于晚期卵巢癌的维持治疗，如抗血管生成药物联合PARP抑制剂。2020年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于存在HRD且一线含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗晚期卵巢癌患者的维持治疗。除上述涉及的维持治疗药物，目前仍有多种药物及药物组合方案正被积极探索用于卵巢癌的维持治疗，如CA125单克隆抗体、贝伐珠单抗/免疫检查点抑制剂/PARP抑制剂三联药物组合方案等。1yl帝国网站管理系统

1yl帝国网站管理系统

4.1.1    化疗药物    既往2项Ⅲ期临床研究（SWOG-GOG 178和After-6 Protocol）探索了铂类联合紫杉醇一线化疗结束后继续使用紫杉醇单药维持治疗能否使患者获益。GOG 178研究提示，在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者结束了铂类联合紫杉醇一线化疗后，12个周期紫杉醇单药维持治疗的PFS显著优于3个周期紫杉醇单药维持（mPFS 28个月vs.21个月，P=0.0035），但OS差异无统计学意义［13］。然而，另一项研究After-6 Protocol研究中ⅡB~Ⅳ期卵巢癌患者在6个周期紫杉醇+铂一线化疗后，继续进行6个周期紫杉醇单药维持并未延长CR患者的PFS或OS［14］。基于SWOG-GOG 178研究最初PFS获益的证据，美国国立综合癌症网络（NCCN）曾推荐紫杉醇单药用作晚期卵巢上皮性癌的维持治疗，但随着更多抗血管生成药物以及PARP抑制剂的出现，以及该研究更长时间的随访显示仅有PFS获益而无OS改善，且该方案与周围神经病变及更差的生活质量相关后，目前不再被推荐用于卵巢癌的维持治疗［15］。而拓扑替康等其他药物的换药维持治疗研究，均未显示出PFS获益。1yl帝国网站管理系统

4.1.2    抗血管生成药物    贝伐珠单抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗，目前仅贝伐珠单抗在FDA和欧洲药品管理局（EMA）获批可用作卵巢癌的维持治疗。含有贝伐珠单抗的一线维持治疗方案详见表2。1yl帝国网站管理系统

1yl帝国网站管理系统

4.1.2.1    贝伐珠单抗    2项随机对照临床试验旨在研究卵巢癌初始化疗联合贝伐珠单抗治疗并在化疗结束后序贯贝伐珠单抗维持治疗的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究结果显示，与单化疗组相比，化疗联合贝伐珠单抗＋贝伐珠单抗维持治疗组患者进展或死亡风险降低13%（mPFS 19.8个月vs.17.4个月；HR 0.87，95%CI 0.77~0.99）；高风险亚组（包括Ⅳ期和未行手术及手术未达无肉眼可见残余癌灶即R0的Ⅲ期）患者进展或死亡风险降低27%（mPFS 16个月vs.10.5个月；HR 0.73，95%CI 0.60~0.93）［16］。2015年ICON7研究公布最终结果，总人群中位OS差异无统计学意义（mOS 58.0个月 vs.58.6个月；HR 0.99，95%CI 0.85~1.14），但其中高风险亚组患者死亡风险可降低22%（mOS 39.7个月vs.30.2个月，HR 0.78，95%CI 0.63~0.97）［17］。值得注意的是，在ICON7研究中观察到非等比例风险效应（即药物治疗效应会随时间发生变化），采用限制性平均生存时间进行分析，得出的结论趋势仍然是一致的。1yl帝国网站管理系统

4.1.2.2    培唑帕尼    AGO-OVAR16是一项Ⅲ期随机试验，探索培唑帕尼用于一线治疗后疾病未进展的Ⅱ～ Ⅳ期卵巢上皮性癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。结果显示，与安慰剂相比，培唑帕尼组患者疾病进展或死亡风险降低23%（mPFS 17.9个月 vs.12.3个月；HR 0.77，95%CI 0.64 ~0.91），但总生存率没有改善，培唑帕尼组的不良反应发生增加，如3/4级高血压［20］。而针对东亚人群的亚组分析表明，相比安慰剂治疗，接受培唑帕尼治疗的东亚人群PFS更短［21］。索拉非尼、厄洛替尼被探索用于新诊断卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者化疗后的维持治疗，均未带来PFS的显著改善。1yl帝国网站管理系统

4.1.3    PARP抑制剂1yl帝国网站管理系统

4.1.3.1    奥拉帕利    在SOLO-1研究中，携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期卵巢上皮性癌患者在一线含铂化疗缓解（CR/PR）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年，中位随访40.7个月，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%（mPFS 未达到 vs.13.8个月；HR 0.30，95%CI 0.23~0.41）［22］。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）更新了SOLO-1长期随访数据，随访至最后1例患者随机后5年，奥拉帕利组中位PFS 达到56.0个月，而中位治疗时间仅24.6个月［23］。中国亦参与了此项研究，中国队列的疗效和安全性数据与全球数据基本一致。1yl帝国网站管理系统

4.1.3.2    尼拉帕利    PRIMA研究是一项在晚期卵巢上皮性癌一线含铂化疗缓解后对比尼拉帕利与安慰剂维持治疗的Ⅲ期随机对照研究。该研究与SOLO-1研究主要的不同点在于纳入的是具有高复发风险的患者，无论BRCA突变状态如何均可入组，HRD状态为随机分层因素，并且维持治疗期限从SOLO-1的2年增加到3年。在HRD阳性患者中，尼拉帕利组较安慰剂组降低57%的疾病进展或死亡风险（mPFS 21.9个月 vs.10.4个月；HR 0.43，95%CI 0.31~0.59）。在总体人群中，尼拉帕利组较安慰剂组降低38%的疾病进展或死亡风险（mPFS 13.8个月 vs.8.2个月；HR 0.62，95%CI 0.50~0.76）。同时，在生物标志物不同的亚组分析中，均可看到尼拉帕利组有不同程度获益，HRD阴性患者仍有获益（mPFS 8.1个月 vs.5.4个月；HR 0.68，95%CI 0.49~0.94）。该研究支持尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一线维持治疗，即使是没有BRCA突变或HRD阴性的患者，但其获益程度不如生物标志物阳性的患者［24］。1yl帝国网站管理系统

4.1.4    抗血管生成药物+PARP抑制剂    如何进一步提高PARP抑制剂的疗效并扩大获益人群是目前的研究热点。研究者正在探索不同的联合方案，如联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和DNA损伤修复通路抑制剂等。1yl帝国网站管理系统

4.1.4.1    贝伐珠单抗+奥拉帕利    PAOLA-1研究是一项在新诊断的晚期卵巢癌患者中开展的Ⅲ期随机对照临床试验，旨在对比奥拉帕利（2年）联合贝伐珠单抗（15个月）维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效与安全性［25］。与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗使BRCA突变患者复发或死亡风险降低69%（mPFS 37.2个月vs.21.7个月；HR 0.31，95%CI 0.20~0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者复发或死亡风险降低57%（mPFS 28.1个月vs.16.6个月；HR 0.43，95%CI 0.28~0.66 ）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者复发或死亡风险在两组间无显著差异（mPFS 16.9个月 vs.16.0个月；HR 0.92，95%CI 0.72~1.17）。联合用药组与贝伐珠单抗治疗组≥3级不良事件发生率分别为57%与51%，其中联合用药组血液学不良事件以及乏力、虚弱与恶心的发生率高于贝伐珠单抗单药组，而高血压发生率低于单药组。研究表明，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗可使BRCA突变或HRD阳性患者获益。1yl帝国网站管理系统

4.1.4.2    贝伐珠单抗+尼拉帕利    OVARIO研究是一项针对晚期卵巢癌一线含铂化疗联合贝伐珠单抗后，尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究。共入组105例患者，63%的患者接受新辅助化疗，28%的患者携带BRCA突变，47％的患者为HRD阳性，采用个体化起始剂量给药，78％患者的起始剂量为200 mg。6个月时PFS率为89.5％，12个月时PFS率为75%，18个月时PFS率为62%。77%患者出现≥3级TEAE，73%患者因为治疗期间不良反应（TEAE）需要进一步减量，27%患者因为TEAE退出治疗［26］。1yl帝国网站管理系统

4.2    铂敏感复发维持治疗    卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后6个月内的复发。铂敏感复发患者的系统性治疗原则是首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。基于目前的研究证据，不推荐既往使用过PARP抑制剂的患者再次使用PARP抑制剂。对于考虑接受维持治疗的铂敏感复发患者，具体的维持治疗选择推荐可参考图2。1yl帝国网站管理系统

1yl帝国网站管理系统

4.2.1    抗血管生成药物    2项Ⅲ期随机对照临床试验OCEANS研究（吉西他滨+卡铂±贝伐珠单抗）和GOG213研究（紫杉醇+卡铂±贝伐珠单抗）均证实化疗联合贝伐珠单抗相比单纯含铂化疗，能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌的无进展生存期。OCEANS研究中，贝伐珠单抗联合治疗方案能够降低患者51.6%疾病进展或死亡风险（mPFS 12.4个月 vs.8.4个月; HR 0.484，95%CI 0.388~0.605），而中位OS无显著改善（mOS 33.6个月vs.32.9个月；HR 0.952，95%CI 0.771~1.176）［27］。同样，GOG213研究中，贝伐珠单抗联合方案能够降低37.2%的疾病进展或死亡风险（mPFS 13.8个月vs.10.4个月；HR 0.628，95%CI 0.534~0.739），而中位OS亦无显著统计学差异（mOS 42.2个月vs.37.3个月；HR 0.829，95%CI 0.683~1.005）［28］。上述两项研究表明贝伐珠单抗与含铂化疗联用并序贯维持能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌的PFS，但OS无显著获益。1yl帝国网站管理系统

1yl帝国网站管理系统

4.2.2    PARP抑制剂1yl帝国网站管理系统

4.2.2.1    奥拉帕利    Study 19是一项Ⅱ期随机安慰剂对照研究，入选了经铂类再治获得缓解的铂敏感复发卵巢癌患者，而对患者的BRCA1/2突变状态未做要求［30］。该研究证实相比安慰剂，奥拉帕利维持治疗能够降低全人群65%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 8.4个月vs.4.8个月; HR 0.35，95%CI 0.25~0.49），其中BRCA突变患者的获益更为显著，与对照组相比，奥拉帕利维持治疗可降低BRCA突变患者82%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 11.2个月vs.4.3个月；HR 0.18，95%CI 0.10~0.31）。1yl帝国网站管理系统

4.2.2.2    尼拉帕利    NOVA研究为针对铂敏感复发患者的Ⅲ期随机对照研究，结果显示对于与对照组相比，尼拉帕利维持治疗可降低gBRCA突变患者73%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 21个月vs.5.5个月；HR 0.27，95%CI 0.17~0.41）；对于gBRCA野生型患者，尼拉帕利维持治疗可降低55%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 9.3个月vs.3.9个月；HR 0.45，95%CI 0.34~0.61）；对于gBRCA野生型/HRD阳性患者，尼拉帕利维持治疗可降低62%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 12.9月vs.3.8月；HR 0.38，95%CI 0.24～0.59）［35］。2021美国妇科肿瘤学会（SGO）报道了NOVA研究5年随访数据，研究结果表明，对于携带有gBRCAm的患者，尼拉帕利的OS中位数为43.6个月，安慰剂为41.6个月（HR 0.93，95％CI 0.633~1.355），逆概率删失加权分析（the inverse probability of censoring weighting adjustment，IPCW）后，尼拉帕利的中位OS为43.8个月，安慰剂为34.1个月［HR，IPCW（95%CI：0.66（0.44~0.99）］。非gBRCAm队列中尼拉帕利的中位OS为31.1个月，安慰剂为36.5个月（HR 1.10，95％CI 0.831~1.459），在对随后的PARP抑制剂治疗进行调整后，尼拉帕利组中位OS的IPCW逆向可能性为31.3个月，安慰剂为35.9个月（HR 0.95，95%CI 0.74~1.26）［36］。1yl帝国网站管理系统

4.2.2.3    Rucaparib    ARIEL3研究显示对于铂敏感复发患者，与对照组相比，Rucaparib维持治疗可降低64%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 10.8个月vs.5.4个月；HR 0.36，95%CI 0.30~0.45）［38］。亚组分析显示对于BRCA突变患者，Rucaparib维持治疗可降低77%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 16.6个月vs.5.4个月，HR 0.23，95%CI 0.16~0.34）；对于BRCA野生型HRD阳性患者，Rucaparib维持治疗可降低56%的进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 9.7个月 vs.5.4个月；HR 0.44，95%CI 0.29~0.66）。1yl帝国网站管理系统

4.2.2.4    氟唑帕利    FZOCUS-2研究是在中国铂敏感复发患者中开展的一项Ⅲ期随机对照研究。2021年SGO会议上报道了期中分析结果，研究共计入组252例受试者，针对全人群，与对照组相比，氟唑帕利维持治疗能够显著降低75%的疾病进展或死亡风险［独立盲法评估，mPFS 12.9（95%CI 11.07～NR）个月vs.5.5（95%CI 3.75~5.55） 个月；HR 0.25 ，95%CI 0.17~0.36］，氟唑帕利组仅收集到32.9% PFS事件数，故中位PFS尚未成熟。其中对于gBRCA突变患者，氟唑帕利维持治疗可显著降低86%的疾病进展或死亡风险（HR 0.14，95%CI 0.07~0.28）；对于gBRCA野生型患者，氟唑帕利维持治疗也可显著降低54%的疾病进展或死亡风险（HR 0.46，95%CI 0.29~0.74）［39］。1yl帝国网站管理系统

4.2.2.5    PARP抑制剂再使用（PARPi after PARPi）    对于既往使用过PARP抑制剂的患者，在疾病进展后是否可以继续使用PARP抑制剂是目前临床热点问题。基于目前有限的数据，暂不推荐PARP抑制剂再次使用。1yl帝国网站管理系统

5.2    PARP抑制剂的常见不良事件及其处理    在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良事件。特点如下：（1）不同的PARP抑制剂虽作为同一类别的药物，其毒性反应特征具有一定的共通性，但不同的药物在具体的不良反应发生谱、发生频率、严重程度等方面又具有各自的特征。这也意味着，在绝大多数药物相关不良反应的处理上，不同的药物可以遵循相同的处理原则，但对于具体某种药物的某类“特色鲜明“的不良反应的处置，可以采取其独有的处置规范，如针对尼拉帕利血小板减少症的管理。（2）不良反应具有明显的剂量相关性，大部分不良反应可以通过暂停治疗、减量、对症治疗等方法得到控制。对于国内上市的3种PARP抑制剂的推荐起始剂量及减量方案详见《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021年版）》。（3）大部分不良事件出现在服药前期（前3个月），之后毒性症状逐渐缓解。（4）血液学不良反应、胃肠道不良反应以及疲劳最常见。轻度或中度，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1 ～ 2级更为常见，大部分3～4级不良反应为血液学不良事件，是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，1.2%～15%的患者因不良事件而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗［22-25，39］。针对PARP抑制剂引起的血液学与非血液学毒性的处理，具体详见《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021年版）》。1yl帝国网站管理系统

5.2.1    血液学不良事件    血液学不良事件是PARP抑制剂在临床应用中常见的毒性反应之一，不同PARP抑制剂引起的血液学毒性特征有所不同。临床上，对于使用PARP抑制剂的患者要定期监测血液学毒性，对于发生血液学毒性的患者要适当地中断治疗或进行减量，必要时给予对症处理，同时监测其血液学指标。如果连续停药28d或剂量已减至最低，血液学毒性仍未得到解决，需要考虑终止PARP抑制剂治疗。1yl帝国网站管理系统

5.2.2    非血液学不良事件    除了血液学毒性反应外，PARP抑制剂在使用过程中还会出现一些非血液学毒性，在用药前，应当给予充分的患者教育，告知可能发生的相关不良反应。对于非血液学毒性的一般处理原则，可以参考表4［44］。对于非血液学毒性的处置，必要时可请相应的专科会诊。1yl帝国网站管理系统

1yl帝国网站管理系统

5.3    抗血管生成药物的常见不良事件及其处理    目前获批卵巢癌维持治疗的抗血管生成药物是贝伐珠单抗，以下不良事件及处理主要针对贝伐珠单抗。1yl帝国网站管理系统

5.3.1    高血压    在针对各适应证的临床试验中，接受贝伐单抗治疗≥3级高血压发生率在0.4%~17.9%。在使用抗血管生成药物时，需常规监测血压，针对高血压可通过使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等降压药物进行控制。推荐一般人群的血压控制目标位140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），对于合并糖尿病、冠心病等高危人群，推荐控制目标位130/80mmHg。如出现不可控高血压（高于150/90mmHg）或高血压相关症状，需暂停贝伐珠单抗至血压恢复到可控状态。1yl帝国网站管理系统

5.3.2    蛋白尿    在既往研究中，接受贝伐单抗治疗≥3级蛋白尿的发生率为0.8%~4%。在使用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史患者发生蛋白尿的风险可能加大。在每次使用贝伐珠单抗之前需检测尿常规，如尿蛋白0～1+可以用药，2+时需要进一步行24h尿蛋白定量，如出现尿蛋白水平≥2g/24h，需暂停贝伐珠单抗治疗直至尿蛋白恢复至2g/24h以下。肾病综合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者应停用贝伐珠单抗。推荐使用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药物，可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病发生风险。1yl帝国网站管理系统

5.3.3    其他需关注的AE    其他AE例如充血性心力衰竭、血栓形成/栓塞、出血、肠穿孔与瘘、伤口愈合并发症等也是贝伐珠单抗引起的需关注的AE。虽发生率相对较低，但仍需充分监测，警惕及提前预判处理。使用贝伐珠单抗治疗的患者应监测心电图、心脏功能变化。有心血管疾病的患者要慎用。对Ⅲ~Ⅳ级充血性心力衰竭患者，应停止使用贝伐珠单抗，并进行相应的抗心力衰竭治疗。1yl帝国网站管理系统